GMP 준수 생산에서 습도 조절의 중요성

제약 제조에서 GMP 준수를 위해서는 생산되는 제품의 품질과 안전에 직접적인 영향을 미치는 모든 공정, 사람, 환경 또는 장비가 지정된 제한 내에서 작동해야 합니다.

이러한 지정된 제한은 제조 팀의 직접 통제 하에 있어야 하며 문제 발생 시 대응책을 사용할 수 있습니다.또한 간접적인 영향을 미치는 생산 또는 저장 프로세스의 다른 부분도 가능한 위험 영향에 대해 평가해야 합니다.

습도는 문제의 명백한 원인으로 보이지 않거나 생산이 규정을 준수하지 않는 결과를 초래할 수 있는 것처럼 보일 수 있지만 이것은 발생할 수 있고 실제로 발생합니다.문제가 보이지 않는다고 해서 문제가 없는 것은 아닙니다.많은 현상이 상대 습도 수준의 영향을 받으며, 이로 인해 생산 공정이 덜 효율적이고 예측 불가능하며 사양을 충족하지 않는 제품이 생산되는 경향이 더 커질 수 있습니다.

잘못된 습도 제어로 인해 발생할 수 있는 몇 가지 일반적인 문제는 다음과 같습니다.

그림 1은 상대 습도 변화에 따른 다양한 재료의 보관에 미치는 영향을 보여줍니다.이러한 의미에서 보관은 창고에만 국한되지 않고 장기간 고정된 위치에 고정되어 있는 모든 재료, 물체 또는 장비에도 적용됩니다.따라서 제약 제조 공장 내의 장비 및 부속품의 맥락에서도 이것을 생각하십시오.

그림 1: 정적 위치의 재료에 대한 RH%의 영향.

온도 변화도 RH%에 영향을 미치므로 상대 습도(RH%)와 공기 온도 사이의 관계에 주목하는 것이 중요합니다.예를 들어, 공기 온도가 충분히 크게 떨어지면 수증기가 응축될 수 있습니다.또는 표면 온도가 주변 공기의 이슬점 아래로 떨어지면 차가운 표면으로 인해 응결이 형성됩니다.

제조 지역의 습도
제약 제조에서는 품질과 일관성이 핵심입니다.고형제제 생산과 관련된 영역에서 발견되는 다음과 같은 일반적인 조건을 고려하십시오.

그림 2: 고체 투여량 생산의 일반적인 조건.

그림 2에서 RH% 수준이 지정된 공정 및 주변 지역에 대해 올바르게 유지된다면 생산되는 재료 또는 생산 장비 자체에 습도 관련 문제가 발생할 가능성이 없습니다.

물론 주어진 공정에 필요한 실제 RH% 값은 다음을 포함한 많은 요인에 따라 달라집니다.

• 사용되는 재료와 흡착 등온선, 흡습성 및 물에 대한 감도.
• 제조 공간 자체: 부피, 건물 단열, 기류 제어, 개구부 수, 지리적 위치, 기후 등
• SOP 및 작업자 행동: 청소 주기, 자재 이동 절차 등
• 다른 요인에 의해 영향을 받을 수 있는 GMP 지정 값.

종종 문제는 신제품 배합, 다양한 충전제 사용 또는 생산 현장에 직원 추가와 같이 제조 조건에 약간의 변경이 있을 때 발생할 수 있습니다.몇 톤의 추가 재료를 도입하거나 공간에 추가 인력을 추가하면 공기 처리 시스템의 부하가 변경되어 습도 문제가 발생합니다.

따라서 모든 생산 영역에서 습도 수준은 생산되는 재료에 적합할 뿐만 아니라 발생하고 잠재적으로 생산을 방해할 수 있는 예상치 못한 RH% 수준에서 발생하는 다른 영향도 고려하기 위해 항상 신중하게 고려해야 합니다.

따라서 제약 제조업체가 스스로에게 던져야 하는 질문은 다음과 같습니다.

• 시설 내 상대 습도 수준이 언제든지 GMP 지정 값을 초과합니까?
• 그들이 한다면 얼마나 오랫동안?지정된 값으로 돌아가기 위한 복구 시간은 얼마입니까?
• 지정된 값에서 이 이탈의 영향은 무엇이며 이에 대응해야 합니까?
• 회복 시간은 고정되어 있습니까, 아니면 가변적입니까?예를 들어, 효과적인 습도 제어를 사용하면 건조한 겨울에 더 빨리 회복되고 습하고 습한 기간에는 더 오래 회복됩니다.

앞의 모든 사항을 염두에 두고 잠시 시간을 내어 수분 관련 생산 또는 생산 지역의 품질 문제가 발생하는지 생각해 보십시오.다음과 같은 여러 요인에 따라 문제가 발생할 수 있습니다.

• API 및 부형제의 흐름이 예상과 다릅니다.습기가 재료에 미치는 영향에 따라 너무 빠르거나 너무 느릴 수 있습니다.
• 분말 또는 과립(그림 3) 샘플의 안식각은 예상과 다릅니다.사용 가능한 소량의 물이 입자 사이의 간격을 메울 수 있는 경우 표면에 대한 물의 정전기적 인력으로 인해 안식각이 변경되며 이는 흐름 특성이 변경되었을 수 있다는 또 다른 신호입니다.
• 수분 함량의 변동으로 인해 발생할 수 있는 원료 또는 완제품 배치를 계량할 때 변동이 발생합니까?이것은 칭량되는 재료의 흡착 등온선을 참조하여 결정할 수 있습니다.
• 사일로, 통, 배관 및 공정 장비에 막힘, 고화 또는 기타 장애물이 있습니까?공압 운송이 예상보다 오래 걸리나요?막힘으로 인한 추가 소음 및 진동이 있습니까?또한 공압 운송 시스템의 증가된 기압은 시스템 내 공기의 이슬점에 영향을 미치며 예상 온도보다 높은 온도에서 응결이 발생할 수 있음을 기억하는 것이 중요합니다.
• 대용량 비경구(LVP)용 반강성, 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 파우치, 비닐 봉지, 포장용 투습성 용기, LDPE 앰플, 병, 바이알 등의 포장용기 사용 시 주의해야 합니다. 높은 습도 조건에서 내용물의 안정성.
• 수분은 화학적 안정성(예: 일부 항생제는 가수분해될 수 있음) 및 물리적 안정성(예: 용해 속도가 변경될 수 있음)에 바람직하지 않은 영향을 미칠 수 있습니다.에스테르, 아미드, 락톤 또는 락탐과 같은 작용기를 가진 약물은 일반적으로 마주치는 약물 분해 방식인 가수분해 분해에 민감할 수 있습니다.가수분해에 민감한 많은 폴리머, 예를 들어 폴리에스터 PLA 및 PLG는 폴리머 장치의 전체에 걸쳐 균일하게 발생하는 무작위 가수분해에 의해 분해됩니다.
• 벌크 재료 및 완제품의 수분 영향을 고려하십시오.

그림 3: 분말 또는 과립의 안식각은 재료가 쓰러지지 않고 쌓일 수 있는 수평면에 대해 가장 가파른 하강 또는 딥 각도입니다.종종 재료가 제대로 흐르고 있는지 확인하기 위한 품질 검사로 사전 생산 단계에서 측정이 수행됩니다.

이러한 모든 요소를 ​​고려하더라도 보다 근본적인 조치가 필요할 수 있습니다.처음으로 돌아가서 "R&D 단계에서 생산 및 저장 프로세스의 RH% 수준이 어떻게 결정되었습니까?"라고 묻는 것이 적절할 수 있습니다.

어떤 경우에는 새로운 제품을 생산하기 위한 환경 조건이 다음과 같은 가정을 기반으로 이미 생산 중인 유사한 기존 제품에서 채택됩니다.

• 이러한 조건은 작동하고 입증되었으며 두 제품 간에 큰 차이가 없는 것으로 보입니다.
• 특히 기존 제조 영역을 새 제품으로 용도 변경하는 경우 사용 가능한 HVAC 시스템이 이러한 조건을 생성할 수 있습니다.

보관 및 창고
전체 생산 공정에서 의약품의 습도 노출을 고려하는 것이 중요합니다.보관 및 보관 시 원하는 온도 및 습도 조건과의 편차를 최소화하고 제어하고 문서화해야 합니다.

불행히도 온도 및 습도 편차는 거의 불가피하지만 HVAC 및 습도 제어 시스템의 자동 제어는 응답 및 복구를 개선하고 이러한 편차를 추적하기 위한 과거 및 추세 데이터를 제공할 수도 있습니다.

사소한 편차는 큰 영향을 미치지 않을 수 있지만 보관 중인 모든 품목에 대한 온도 또는 습도 편차의 영향을 고려하는 것이 중요합니다.창고에 수백 또는 수천 개의 서로 다른 재고 품목이 있는 경우가 드물지 않기 때문에 이는 어려운 작업이 될 수 있습니다.

향후 새로운 항목이 추가될 것이라는 점을 고려하는 것도 가치가 있으며, 이는 어떤 형태의 평가가 필요합니다.따라서 영향 평가는 엄청난 작업이 될 가능성이 있습니다.

자동으로 생성된 로그가 지원하는 정의된 한계(예: 50% RH에서 72°F/22°C) 내에서 온도와 습도를 제어하는 ​​것이 더 쉽습니다.각 저장 시설의 위치와 지역 환경에 따라 다양한 공기 처리 전략이 필요할 수 있음을 명심하십시오.

Psychrometrics 및 습도 제어
습도를 조절하는 여러 가지 방법, 더 정확하게는 습도 조절을 시도하는 방법이 있습니다.

한 가지 방법은 환기를 위해 실외 공기를 사용하는 것입니다.이 방법을 사용하면 환기 공기의 수분 함량이 건물 내부 공기보다 낮아야 효과가 있으므로 날씨와 계절 조건의 변화에 ​​좌우됩니다.

따라서 대부분의 경우 처리되지 않은 실외 공기의 가변성으로 인해 사용을 무시해야 합니다.대신, 건물에 들어오거나 이미 건물 안에 있는 공기를 처리하는 더 효과적인 방법을 검토해 보겠습니다.이러한 방법에는 다음이 포함됩니다.

• 난방 – 이 응용 프로그램은 상대 습도를 낮추지만 절대 습도는 변하지 않습니다.여전히 같은 질량의 수증기가 있고 이슬점은 변하지 않습니다.이것은 편안함을 위해 지역을 난방하기 위한 합리적인 습도 조절 전략일 수 있지만 에너지 측면에서는 상대적으로 비용이 많이 들 수 있습니다.
• 냉각 – 냉각 코일을 사용하여 공기 온도를 이슬점 이하로 낮추는 것이 더 일반적입니다.이 방법은 찬 공기를 재가열한 후 RH%를 낮추고 절대 습도도 낮춥니다.그러나 공기 온도가 10°C(50°F) 아래로 떨어지면 효율성이 크게 떨어집니다.또한 냉각 코일에 형성되는 불가피한 응결은 부식되기 쉬운 경우 유지 관리 문제가 될 수 있습니다.마지막으로, 습한 조건은 제약 생산 근처에서 원하지 않는 박테리아와 곰팡이의 좋은 번식지입니다.
• 건조제 제습(DH) – 이 방법은 상대 습도와 절대 습도를 모두 낮추고 이슬점도 낮추지만 온도에 민감하지 않으며 작동 범위는 100°F ~ -40°F(40°C ~ -40°C)입니다. .이 시스템은 다른 공기 처리 방법에 비해 공기 흐름을 줄여 에너지를 절약합니다.이러한 형태의 정밀한 습도 제어는 또한 여러 에너지원(예: 가스, 증기, LPHW 등)에 대해 매우 유연하므로 사용 가능한 유틸리티 및 폐열을 사용할 수 있습니다.또한 시스템이 건식으로 실행되므로 습한 조건에서 발생하는 미생물 성장 및 유지 관리 가능성이 줄어들고 장비 수명이 길어질 수 있습니다.또한, 이러한 형태의 습도 제어는 민감한 API에 필요할 수 있는 -94°F(-70°C) 이슬점까지 건조될 수 있습니다.

결론
시설에 대한 목표 RH 범위가 지정되면 품질과 생산 일관성을 위해 해당 설정치를 유지해야 합니다.의약품 생산 및 보관에서 효과적인 습도 제어 전략을 구현하면 연중 내내 GMP 준수를 보장하고 제품 안전성을 향상시킬 수 있습니다.

저자 소개
Martin Ginty는 습도 및 기후 제어를 위한 공기 처리 솔루션 제공업체인 Munters의 글로벌 제약 산업 관리자입니다.그는 국내 및 국제 수준의 자동화 및 HVAC 프로젝트를 구현하는 데 20년 이상의 경험을 가지고 있습니다.