구강용해필름의 제조기술

구강용해필름의 제조는 용제주조, 핫멜트압출, 반고체주조, 고형분산압출, 압연 등 다양한 방법으로 이루어진다.저자는 이러한 방법과 용해 필름이 평가되는 다양한 매개변수에 대해 논의합니다.

2011년 1월 2일

제약 기술 편집자

제약 기술

35권 1호

구강 박막 또는 구강 용해 필름(ODF)은 혀에 대면 활성 제약 성분(API)의 빠른 방출을 제공합니다.ODF는 구강 붕해 정제에 대한 대안을 제공합니다.이러한 투여 형태는 환자의 혀 또는 구강 점막 조직에 배치됩니다.타액에 젖으면 필름이 빠르게 수화되어 도포 부위에 부착됩니다.그것은 빠르게 붕해되고 용해되어 점막 흡수를 위해 약물을 방출하거나 변형을 가하면 속 용해 특성으로 구강 위장 흡수를 허용합니다.이 필름은 처음에 멘톨과 티몰과 같은 성분을 함유한 구강 청량제 제품으로 출시되었습니다.이 필름은 미국과 유럽의 Johnson & Johnson(뉴저지주 뉴브런즈윅)과 Wrigley(시카고) 및 영국의 Boots(노팅엄)에서 신선한 제품으로 제공됩니다.Zengen(Woodland Hills, CA)은 인후통을 치료하기 위한 국소 마취제인 벤조카인을 전달하기 위해 미국에서 염소 분해 완화 스트립을 생산합니다.

이러한 ODF에는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 풀루란, 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), 펙틴, 전분, 폴리비닐 아세테이트(PVA) 및 알긴산 나트륨과 같은 필름 형성 중합체가 포함되어 있습니다.포함되는 추가 성분에는 가소제, 감미료 및 향미료, 착색제, 타액 자극제 및 증점제가 포함됩니다.빠르게 용해되는 필름에 적합한 용도는 니코틴 대체 경피 전달 및 항궤양제 및 항히스타민제입니다.항정신병제 및 수면 장애 약물도 처방 제품의 잠재적 후보입니다(1-4).ODF의 장점은 향상된 휴대성, 투여 용이성, 정확한 투여, 비용 효율성 및 개선된 환자 순응도를 포함합니다.

ODF 제조

ODF 제조에는 용매 주조, 반고체 주조, 고온 용융 압출(HME), 고체 분산 압출 및 압연(1, 4) 공정 중 하나 또는 조합을 사용할 수 있습니다.필름 제조의 가장 일반적으로 사용되는 방법은 용제 주조 및 HME입니다.

용제 주조법.ODF는 바람직하게는 용매-캐스팅 방법을 사용하여 제형화되며, 이에 의해 수용성 성분이 용해되어 투명한 점성 용액을 형성한다.API 및 기타 제제는 용액에 소량으로 용해되고 벌크 약물과 결합됩니다.이 혼합물을 점성 수용액에 첨가한다.갇힌 공기는 진공으로 제거됩니다.균일한 필름 특성과 두께를 얻기 위해서는 탈기가 필요합니다.생성된 용액을 필름으로 주조하고 건조시킨 다음 원하는 크기로 조각으로 자릅니다.API의 특성은 적합한 용매를 선택하는 데 중요한 역할을 합니다.API의 물리화학적 특성을 고려해야 합니다.이러한 특성에는 API와 다른 필름 형성 부형제와의 호환성, 용매와의 호환성, 선택한 API의 다형성 특성 및 온도 감도가 포함됩니다.ODF의 제조 및 포장은 습기의 영향을 제어하기 위해 특별한 예방 조치를 취해야 합니다.그림 1은 용제 주조법을 이용한 ODF 제조와 관련된 중요한 요소를 나타냅니다.필름의 안정성과 기계적 특성은 수분의 존재에 의해 크게 영향을 받습니다.엄격한 제어가 필요한 또 다른 요소는 온도입니다.용액의 점도와 API(4)의 온도 민감도를 유지하려면 제어된 온도 조건이 필요합니다.

비활성 베이스에 용액을 붓기 위해서는 롤러와 같은 특정 유형의 장비가 필요합니다.롤러와 기판 사이의 간격은 필요한 필름 두께를 결정합니다.마지막 단계인 필름 건조는 용매를 제거하고 완제품을 얻는 데 도움이 됩니다.일반적으로 유리, 플라스틱 또는 테프론 판은 필름 주조용 불활성 베이스로 사용됩니다.제조 기술이 실험실 규모에서 생산 규모로 이전될 때 몇 가지 문제가 발생할 수 있습니다.이러한 문제에는 필름의 캐스팅, 필름의 균일한 두께 확보 및 샘플의 적절한 건조가 포함될 수 있습니다.건조의 마지막 단계에서 적절한 유형의 건조기 선택이 필요합니다.

필름이 건조되면 절단, 박리 및 포장이 완료됩니다.적절한 크기와 모양의 필름을 절단할 수 있습니다.일반적으로 사용 가능한 필름 크기는 3 x 2 cm2 및 2 x 2 cm2입니다.포장 용기의 선택은 ODF에 똑같이 중요한 매개변수입니다.포장 용기는 운송 중 및 온도 및 습도와 같은 외부 요인으로부터 필름을 보호하기에 충분한 기계적 강도를 제공해야 합니다.필름의 특성에 따라 단품 용기와 다품 디스펜서를 선택할 수 있습니다.포장된 필름은 2차 포장 용기(4)에 포장되기 전에 검사됩니다.

핫멜트 압출 .HME는 일반적으로 과립, 서방성 정제, 경피 및 경점막 약물 전달 시스템을 제조하는 데 사용됩니다(5).HME 공정은 최근 제약 산업에서 인기를 얻고 있습니다.플라스틱 산업의 지식을 바탕으로 조제자는 원하는 약물 방출 프로필을 달성하기 위해 약물, 폴리머 및 가소제의 조합을 다양한 최종 형태로 압출할 수 있습니다(5).이 기술에 의한 필름 가공은 전통적인 용매 주조 방법(4)이 아닌 가열 공정을 통해 중합체를 필름으로 성형하는 것을 포함합니다.

필름 형성을 위한 HME의 장점은 다음과 같습니다.

·용제나 물을 사용할 필요가 없습니다.

· 적은 처리 단계

·API의 압축성 속성은 중요하지 않을 수 있습니다.

·난용성 약물에 대한 우수한 분산 메커니즘

·강렬한 혼합 및 교반으로 미세입자의 균일한 분산

·고전단법에 비해 에너지가 적음

·제품 낭비 최소화

·Scale-up 가능성

·작동 매개변수의 좋은 통제.

HME 공정에서는 API와 다른 부형제가 건조한 상태로 혼합되어 가열 공정이 시작되고 용융된 덩어리가 핫멜트 압출기 밖으로 압출됩니다.이 공정의 장점은 용매를 완전히 제거한다는 것입니다.필름을 냉각시키고 원하는 크기로 절단합니다.공정에 사용되는 고온은 열안정성 약물에 적합합니다.온도에 민감한 약물은 이 과정에서 사용할 수 없습니다.

표 I은 ODF 제조를 위한 용제 주조와 HME를 비교합니다.용매주조는 무수물이고 열안정성 약물을 필요로 하는 HME에 비해 열안정성 및 열안정성 약물에 적합한 함수 공정이다.Repka et al.HME에 의해 국소 HPC 필름에 대한 클로르페니라민 말레산염(CPM)의 영향을 연구했습니다(5).CPM은 효과적인 가소제로 작용하여 농도 의존적 ​​방식으로 연신율을 증가시키고 인장 강도를 감소시키는 것으로 보고되었습니다.CPM은 또한 더 낮은 온도에서 필름을 가공할 수 있도록 하여 핫멜트 필름 압출에서 가공 보조제 역할을 합니다(6).

인간 피험자의 표피에 대한 7가지 폴리머 첨가제를 포함하는 HPC 필름의 HME 및 생체 내 생체 접착 특성에 대한 평가가 수행되었습니다(7).가소제가 있거나 없는 첨가제를 포함하는 HPC 필름은 HME에 의해 제조되었습니다.카보머(Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH)와 폴리카보필을 HPC 필름에 통합하면 생체 접착력이 크게 증가했습니다.고체 분산체를 제조하기 위해 HME를 사용하여 많은 연구가 수행되었습니다.혼화성 성분의 용융 압출은 무정형 고용체 형성을 초래하는 반면, 비혼화성 성분의 압출은 결정질 부형제에 분산된 무정형 약물을 초래하는 것으로 보고되었다(8).이 방법은 단일 단계에서 고체 분산체를 제조하는 데 유용했습니다.압출기는 두 부분으로 구성됩니다.첫 번째 부분은 재료를 운반하고 분산 혼합 정도를 부여하는 컨베이어 시스템으로 구성됩니다.두 번째 부분인 염료 시스템은 재료를 필요한 모양으로 형성합니다.약물 담체 혼합물은 호퍼에 채워지고 압출기에 의해 이송, 혼합 및 용융됩니다.다이는 과립, 펠렛, 필름 또는 분말과 같은 필요한 형태로 용융물을 형성하며, 이는 기존의 정제 또는 캡슐로 추가 가공될 수 있습니다.산화 및 가수분해에 민감한 물질의 경우 산소와 수분을 완전히 제거해야 합니다(9).

반고체 주조 .반고체 주조법에서는 수용성 필름 형성 중합체 용액을 준비합니다.생성된 용액은 암모늄 또는 수산화나트륨에서 미리 제조된 산 불용성 중합체(예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트)의 용액에 첨가된다.적절한 양의 가소제를 첨가하여 겔 덩어리를 얻습니다.준비된 젤 덩어리는 제어된 열원을 사용하여 필름이나 리본으로 주조됩니다.필름의 두께는 0.015–0.05인치(9) 사이에서 제어됩니다.

고체 분산 압출 .고체 분산이라는 용어는 HME와 같은 방법을 사용하여 비정질 친수성 중합체의 존재 하에 고체 상태의 불활성 담체 중의 하나 이상의 API의 분산을 지칭한다.고형분산 압출에서는 혼합되지 않는 성분을 약물로 압출하여 고형분산액을 제조한다.고체 분산체는 다이를 사용하여 필름으로 성형됩니다.약물은 적절한 액체 용매에 용해됩니다.이 용액은 액체 용매를 제거하지 않고 70 °C 이하에서 얻은 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올의 용융물에 통합됩니다.선택된 용매 또는 용해된 약물은 폴리에틸렌 글리콜의 용융물과 혼합되지 않을 수 있습니다.고체 분산체에 침전된 약물의 다형체 형태는 사용된 액체 용매에 의해 영향을 받을 수 있습니다(9, 10).

롤링 방식 .압연법에서는 약물을 함유한 용액 또는 현탁액을 담체에 압연한다.용매는 주로 물과 물과 알코올의 혼합물입니다.필름은 롤러에서 건조되고 원하는 크기와 모양으로 절단됩니다.필름은 예비혼합물을 준비하고 API를 첨가하여 만들고, 이어서 필름을 형성합니다(11).API를 제외한 필름 형성 중합체, 극성 용매 및 기타 부형제를 포함하는 프리믹스 또는 마스터 배치가 마스터 배치 공급 탱크에 추가됩니다.미리 정해진 양의 마스터 배치가 제어되고 계량 펌프와 제어 밸브를 통해 믹서로 공급됩니다.필요한 양의 약물이 개구부를 통해 원하는 믹서에 추가됩니다.API를 마스터 배치와 혼합하여 균일한 매트릭스를 제공한 후, 매트릭스는 계량 펌프를 사용하여 팬에 공급됩니다.필름의 두께는 미터링 롤러를 사용하여 제어됩니다.필름은 최종적으로 기판에 형성되고 지지 롤러를 통해 제거됩니다.습윤 필름은 바람직하게는 필름 표면에 외부 기류 또는 열이 없는 제어된 바닥 건조를 사용하여 건조됩니다.

ODF 평가

ODF는 두께, 필름의 기계적 특성, 접힘 내구성, 분석/약물 함량과 같은 다양한 매개변수와 시험관 내 분해, 시험관 내 용해, 표면 형태 및 맛에 대한 연구에 의해 평가됩니다(12, 13 ).

두께.스트립의 두께는 다양한 위치에서 마이크로미터로 측정할 수 있습니다.이 측정은 필름 두께의 균일성을 확인하는 데 필수적입니다. 이 두께는 스트립의 선량 정확도와 직접적인 관련이 있기 때문입니다.

필름의 기계적 성질 .기계적 특성은 인장 강도, 연신율 및 탄성 계수입니다.

인장 강도.인장 강도는 스트립 시편이 파손되는 지점에 가해지는 최대 응력입니다.파단 시 적용된 하중을 아래 방정식과 같이 스트립의 단면적으로 나누어 계산합니다.

백분율 신장.응력이 가해지면 필름 샘플이 늘어나고 이 응력을 변형이라고 합니다.변형률은 기본적으로 필름의 변형을 샘플의 원래 치수로 나눈 값입니다.가소제 함량이 증가함에 따라 필름의 신장이 관찰됩니다.

인열 저항.플라스틱 필름의 인열 저항은 파열에 대한 극한 저항의 복잡한 기능입니다.51mm/min의 매우 낮은 하중 속도가 사용됩니다.인열을 시작하는 힘을 측정하도록 설계되었습니다.시편을 인열하는 데 필요한 최대 응력 또는 힘(일반적으로 인열 시작 부근에서 발견됨)은 인열 저항(뉴턴)으로 기록됩니다.

영률 또는 탄성률.영률 또는 탄성률은 필름의 강성의 척도입니다.탄성 변형 영역의 변형률로 나눈 적용된 응력의 비율로 표시됩니다.

단단하고 부서지기 쉬운 스트립은 높은 인장 강도와 더 적은 연신율로 영률을 나타냅니다.

접는 내구성.폴딩 내구성은 필름이 파손될 때까지 동일한 위치에서 필름을 반복하여 폴딩하여 결정됩니다.필름이 끊어지지 않고 접힌 횟수를 접힘 내구성 값으로 계산합니다.

분석/약물 함량.분석/약물 함량은 표준 약전에서 특정 API에 대해 설명된 표준 분석 방법에 의해 결정됩니다.

시험관 내 분해.붕해 시간은 필름의 붕해 특성 및 용해 특성을 나타냅니다.이 연구를 위해 용량 전달에 필요한 치수에 따라 필름을 10mL의 증류수를 포함하는 스테인리스 스틸 와이어 메쉬에 놓았다.필름이 파괴되는 데 필요한 시간을 시험관 내 붕해 시간으로 기록하였다.

시험관내 용해.시험관 내 용해 연구는 약전에 기술된 표준 바스켓 또는 패들 장치에 대한 수정을 사용하여 수행할 수 있습니다. 기존의 패들 장치가 필름을 뜨게 할 수 있기 때문입니다.용해 매체는 싱크 조건 및 API의 최고 용량에 따라 선택됩니다.

표면 형태 .ODF의 표면 형태에 대한 연구는 환경 주사 전자 현미경 방법을 사용하여 수행됩니다.필름의 균일성과 기공 및 줄무늬의 부재는 ODF의 우수한 품질을 나타냅니다.

맛 평가.인간 자원 봉사자 패널을 사용하여 맛 평가 연구를 수행할 수 있습니다.ODF는 환자가 수용할 수 있는 원하는 단맛과 풍미를 가져야 합니다.이를 위해 미각 센서, 특별히 설계된 장치 및 변형된 약전 방법에 의한 약물 방출을 사용하는 시험관 내 방법이 사용됩니다.전자 혀 측정을 사용한 실험은 맛 은폐 제제의 단맛 수준을 구별하는 것으로 보고되었습니다.

임상 및 규제 요건

기존 경구용 의약품과 생물학적 동등성을 나타내기 위해서는 약식 신약 신청이 필요합니다.체외 용출 연구 및 치료적 동등성이 고려됩니다.구강붕해정과 ODF의 생물학적 동등성을 비교 평가할 수 있다.ODF가 기존 시판 제품과 다른 표적 약동학 프로파일을 나타내는 경우, ODF는 새로운 제형으로 간주됩니다.새로운 제형의 경우 새로운 임상 연구가 필요합니다.새로운 임상 연구는 제품에 대한 3년의 독점 판매라는 이점을 제공합니다.분자가 승인된 제품과 동일한 경우 전임상 독성 연구는 필요하지 않습니다.안전성, 내약성 및 효능 특성은 이러한 시험에서 입증되어야 합니다.구강 점막 자극 테스트는 동물 모델과 인간 모두에서 수행됩니다.햄스터 뺨 주머니는 인간에서 테스트하기 전에 자극 기준을 예측하는 데 가장 적합한 모델입니다(12).

결론

ODF는 구강 붕해 정제에 대한 가능한 대체 투여 형태입니다.이 필름은 기분 좋은 식감과 입안에서 빠르게 분해되는 이점을 제공합니다.용제 주조, 핫멜트 압출, 반고체 주조, 고체 분산 압출 및 압연은 이러한 필름을 생산하는 중요한 제조 방법입니다.

Renuka Mishra*는 조교수이고 Avani Amin은 인도 구자라트주 Ahmedabad, Sarkhej-Gandhinagar Highway, Ahmedabad, Gujarat, India, renukasharma81@ Nirma University 약학 연구소 약학 및 제약 기술학과 교수입니다. rediffmail.com

*모든 서신을 보내야 하는 대상.

참고문헌

1. S. Borsadia, D. O'Halloran 및 JL Osborne, Drug Del. Tech.3(3), 63–66(2003).

2. T. Ghosh 및 W.Pfister, "구강 전달 시스템: 개요, 현재 상태 및 미래 동향", 구강으로 약물 전달: 시장에 분자, T. Ghosh 및 W. Pfister, Eds.(Taylor & Francis, Florida, CRC Press, 2005), pp. 1–34.

3. PV Arnum, "고형 용량 제조 아웃소싱", Pharm.기술.30(6), 44–52(2006).

4. R. Mishra 및 A. Amin, Pharm.기술.유로19(10), 35–39(2007).

5. M. Repka et al., "Hot Melt Extrusion", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick and J. Boylan, Eds.(Marcel Dekker Inc., New York, Vol. 2, 2nd Edition, 2002), pp. 1488–1504.

6. MA Repka 및 JW McGinity, Pharm.개발기술.6(3), 297–304(2001).

7. M. Repka 및 JW McGinity, J. Controlled Release 76(3), 341–351(2001).

8. J. Breitenbach, Eur.제이팜.바이오팜.54(2), 107–117(2002).

9. A. Arya et al., Int.J. Chem.기술연구 2(1), 578–583(2010).

10. Gole et al., "Pharmaceutical and Other Dosage Forms", 미국 특허 5648093, 1997년 7월.

11. RK Yang et al., "비자가 응집하는 균일한 이질성을 갖는 박막 및 그로부터 제조된 약물 전달 시스템", 미국 특허 출원 20080226695.

12. R. Mishra 및 A. Amin, Pharm.기술.33(2), 48–56(2009).

13. RP Dixit, SP Puthli, J. Controlled Release 139(2), 94–107(2009).