2019-10-16
반고체 제품은 의약품, 화장품 및 건강 보조 식품으로 유통하기 위해 수년간 제조되었습니다.반고체 약물 범주는 크림, 젤, 연고, 좌약 및 기타 특수 국소 투여 형태로 구성됩니다.1 반고형 약물 제형은 일관성, 투여량 균일성, 보존제, 투여 경로 및 제형 기반을 포함하는 많은 공통 속성을 공유합니다.
반고체 투여(SSD) 형태 제품에 대한 대부분의 투여 경로는 주로 국소적이거나 약물을 신체의 구멍에 삽입하는 방법에 의한 것입니다.SSD 형태 제품이 제공하는 장점 중 일부는 약품을 환부에 직접 적용할 수 있고 이 제형을 투여하여 모든 연령의 환자에게 쉽게 투여할 수 있다는 점입니다.그러나 SSD 형태는 또한 환자의 피부 또는 다른 물리적 막을 가로질러 약물의 활성 성분을 전달하여 표적 시스템에 도달해야 하는 문제를 제시합니다.
SSD 형태의 제품은 복잡한 구조 요소를 가진 복잡한 공식을 통해 형성됩니다.종종 그들은 두 개의 상(오일과 물)으로 구성되며, 그 중 하나는 연속적인(외부) 상이고 다른 하나는 분산된(내부) 상입니다.활성 성분은 종종 한 단계에서 용해됩니다.약물이 한 상에서 완전히 용해되지 않는 경우 두 상으로 분산되어 3상 시스템을 만듭니다.
제형의 많은 물리적 특성은 다음과 같은 다양한 요인에 따라 달라집니다.
이러한 요인들이 결합되어 약물의 방출 특성과 점도와 같은 기타 특성을 결정합니다.반고체 제품은 혼합 과정에서 활성 성분의 균일성을 달성합니다.이러한 제품의 일관성과 점도 때문에 활성 제약 성분(API)이 제조 배치에 배포되면 API는 고형 제형보다 분리되는 경향이 적습니다.
피부를 통해 국소적으로 투여되는 의약품은 두 가지 일반 범주로 나뉩니다. 한 범주는 크림, 젤 및 연고와 같은 국소 작용에 대한 범주이고 두 번째 범주는 좌약입니다.
크림은 불투명한 외관을 가진 점성의 반고체 에멀젼 제품입니다.2제형의 일관성 및 유변학적 특성은 크림이 유중수(W/O)인지 수중유(O/W)인지에 따라 달라집니다.적절하게 설계된 O/W 크림은 우아한 약물 전달 시스템으로, 도포 후 외관과 느낌이 모두 만족스럽습니다.각 유형의 크림은 대부분의 국소 목적에 적합하며 특히 열린 상처에 바르기에 매우 적합합니다.
겔은 액체상이 고분자 매트릭스 내에 갇힌 반고체 시스템입니다.이 매트릭스는 높은 수준의 물리적 또는 화학적 가교를 가질 수 있습니다.겔은 불용성 API의 수화된 형태의 수성 콜로이드 현탁액입니다.폴리머가 빛을 분산시키는 콜로이드 응집체에 존재하기 때문에 많은 겔 제품이 혼탁합니다.젤은 약물, 윤활 및 기타 기타 용도에 사용됩니다.
연고는 피부 또는 점막에 외용으로 사용되는 반고체 제제입니다.연고는 제형에 사용되는 약물 또는 베이스의 담체에 따라 4가지 유형으로 분류할 수 있습니다.삼
좌약은 인체의 구멍에 도입하기에 적합한 다양한 무게와 모양의 고체 약물 전달 시스템입니다.4좌약의 외막은 일반적으로 체온에서 녹거나 연화되거나 용해되어 활성 성분이 주변 조직에 흡수되도록 합니다.일반적으로 사용되는 좌약 기제는 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 기름, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르입니다.사용된 좌약 기제는 그것에 포함된 활성 성분의 방출에 현저한 영향을 미칩니다.
SSD 제조의 일반적인 프로세스
재료 이전.API는 수상 또는 오일상에서 가용성이어야 합니다.용매의 양을 결정하기 위해 용해도를 정량화하는 것이 중요합니다.활성 성분을 더 큰 제형 탱크에 추가하기 전에 용매의 일부에 활성 성분을 용해하면 분산 및 제품의 균일성이 향상됩니다.
프로세스 제어.혼합 - 반고체 제품의 제조 공정의 일부로 여러 혼합 단계가 필요한 것이 일반적입니다.최종 혼합 단계의 목적은 제품 균질성을 달성하는 것입니다.
균질성은 혼합 용기의 다양한 위치에서 샘플을 채취하여 pH, 점도, 외관 및 분석과 같은 테스트를 위해 제출함으로써 입증됩니다.일반적으로 개발 중에 평가되는 최종 제품 균일성에 영향을 미칠 가능성이 있는 여러 혼합 매개변수가 있습니다.사용되는 제품 및/또는 장비의 복잡성에 따라 혼합 장치 작업의 설계 단계에 탱크 및 혼합기 제조업체를 포함하는 것이 유리할 수 있습니다.
혼합 공정 고려 사항에는 다음이 포함되어야 합니다. 믹서 유형;혼합 방법(저전단 또는 고전단);및 혼합 시간.
온도 제어.공정의 모든 단계에서 온도 제한을 설정해야 합니다.이러한 온도 제한은 각 공정에서 요구되는 재료 및 온도에 대한 정보를 기반으로 정의되며 자격 단계 이전에 제품 개발의 일부로 평가되어야 합니다.과도한 온도는 제품의 물리적 또는 화학적 열화를 유발할 수 있습니다.낮은 온도는 상 중 하나의 적절한 유화를 촉진하지 않을 수 있습니다.극한 온도는 반고체 제형의 균일성, 외관 및 점도에 영향을 미칠 수 있습니다.온도 제어는 또한 제품의 미생물 품질에 대한 잠재적 영향을 고려해야 합니다.
균질화.이 단계는 에멀젼의 액적 크기뿐만 아니라 내부 상에 현탁 또는 용해된 활성 성분의 시각적 및 적절한 분포 모두에서 균일한 혼합물을 만들기 위한 것입니다.이 목적을 달성하기 위해 사용할 수 있는 여러 유형의 균질화기가 있습니다.이들은 블레이드에서 매우 높은 팁 속도를 사용하는 개방형 디스크 믹서와 회전 디스크를 포함하는 하나의 고정 디스크로 구성된 고전단 믹서(콜로이드 밀)입니다.거친 입자의 입자 크기는 입자가 디스크를 통과할 때 전단으로 인해 감소합니다.매우 빠른 속도 또는 혼합 시간은 물리적 및 분석적 특성에 영향을 미치는 제품에 너무 많은 전단력을 제공하는 반면 너무 낮은 값은 균일한 제품을 갖는 입자 크기를 달성하지 못합니다.
진공 또는 탈기.이 단계는 제품에 갇힌 공기를 제거하는 공정의 마지막 단계 중 하나로 수행할 수 있습니다.이 갇힌 공기는 제품의 비중, 충전 중량 및 투약 적용 또는 제품의 안정성에 영향을 줄 수 있습니다.벌크 제품은 일반적으로 진공 상태에서 저속으로 혼합됩니다.이 단계에서 결정되고 제어되는 공정 매개변수는 최소 진공 수준과 적용되는 특정 진공 시간입니다.
충전재.반고체 벌크 제품은 중력 또는 펌핑에 의해 필러로 이송될 수 있습니다.펌프의 경우 재료는 점도와 약물 방출에 영향을 줄 수 있는 전단 효과의 가능성이 더 클 수 있으므로 충전 장비 구성을 신중하게 선택하는 것이 중요합니다.재료를 옮길 때는 제품에 공기가 유입되지 않도록 하는 조치도 고려해야 합니다.이 공정에서 결정되는 공정 매개변수는 일반적으로 충진 중량, 충진 속도 및 튜브 폐쇄 매개변수입니다.
3단계 지속적인 프로세스 검증
FDA의 2011년 공정 검증 지침의 3단계에 대한 기대5 제조업체는 프로세스가 관리 상태로 유지되고 검증된 상태를 유지하는지 확인합니다.
3단계 프로세스 동안 제조업체는 원료, API, CQA 및 CPP의 알려진 변동을 모니터링하는 품질 시스템을 개발해야 합니다.모든 프로세스는 이전에 발생하지 않았거나 프로세스가 이전에 발생하지 않은 하나 이상의 변동 소스를 만날 수 있습니다.품질 시스템은 설계된 대로 프로세스에서 계획되지 않은 이탈을 감지하도록 설계되어야 합니다.
이 데이터 검토에는 공정 중 추세 분석, 들어오는 원자재 및 공정 전반에 걸쳐 사용되는 기타 구성 요소에 대한 검토가 포함될 수 있습니다.또한 배치 간 및 배치 내 결과 모두에서 완제품 성능을 검토해야 합니다.6
시판 후 데이터 평가(PMDA)는 제품이 통제 상태 내에 있는지 평가하기 위해 수행되어야 합니다.PMDA에는 다음과 같은 데이터 소스에 대한 검토가 포함되어야 합니다.사양 보고서 외;공정 편차;배치 기록(진행 중인 데이터 포함)들어오는 원자재 기록;부작용 보고;편차 관리;및 변경 제어.
제조업체가 3단계 검토에 포함해야 하는 다른 측면은 시설 및 유틸리티의 유지 관리 기록, 교정 프로그램, 공정 장비 및 해당 유틸리티와 관련된 PM 프로그램입니다.
3단계 연속 공정 검증 프로그램을 수행하는 것은 제품이 승인된 공정 및 품질 매개변수 내에서 유지되도록 하는 데 매우 중요합니다.또한 FDA는 3단계 공정 밸리데이션 프로그램이 귀사 내 전체 품질 시스템의 일부가 되기를 기대합니다.이러한 검토의 결과로 제조업체는 제품과 공정이 통제 상태로 유지되었음을 확신할 수 있습니다.추세가 달리 지시하는 경우에는 일종의 시장 조치를 포함할 수 있는 추가 조치가 필요할 수 있습니다.
참고문헌
1. 비경구 약물 협회, 기술 보고서 No.60-2 공정 검증: 수명 주기 접근 부록 1: 경구 고체 투여/반고체 투여 형태, 2017.
2. Tanesh, S., et al., Skin Cream as Topical Drug Delivery System: A Review,
Journal of Pharmaceutical and Biological Sciences, Volume 4, Issue 5, page 149-154, 2016년 9월.
3. The Pharmaceutics and Compounding Laboratory, Ointments: UNC Eshelman School of Pharmacy, 약물 방출의 준비 및 평가;https://pharmlabs.unc.edu/labs/ointments/bases.htm;2018년 5월 16일에 액세스한 웹.
4. Hassler, WH 및 Sperandio, GJ, The Formulation of a Water-Soluble Suppository Base, Journal of the American Pharmaceutical Association, Volume 14, Issue 1, Pages 26–27, 1953년 1월.
5. 미국 식품의약국, 산업 지침: 공정 밸리데이션: 일반 원칙 및 관행.2011년, https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070336.pdf
6. 미국 연방 규정 타이틀 21 파트 211.180: 완제 의약품에 대한 현행 우수 제조 관행, 서브파트 J - 기록 및 보고서 - 일반 요구사항.
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