화이자, 뒤셴 근이영양증(DMD)에 대한 1b상 유전자 치료 연구에 대한 초기 임상 데이터 발표

뉴욕–(Business Wire / 뉴스와이어) – Pfizer Inc.(NYSE:PFE)는 제25회 연례 모 프로젝트 근이영양증(Muscular Dystrophy)( PPMD) 플로리다 올랜도에서 열린 컨퍼런스 연결.이것은 진행중인 연구에서 소수의 참가자로부터 추출한 예비 데이터입니다.

진행 중인 1b상 연구의 1차 평가변수는 이 연구용 유전자 요법의 안전성과 내약성을 평가하는 것입니다.임상 연구의 2차 종료점에는 면역형광에 의한 근육 섬유 내 미니 디스트로핀 분포의 발현 측정 및 액체 크로마토그래피 질량 분석법(LCMS)에 의한 농도가 포함됩니다.화이자는 보행이 가능한 5~12세의 DMD 소년 약 12명을 등록하는 것을 목표로 하고 있습니다. 현재까지 6~12세 범위의 연구 참가자 6명이 1E14 벡터 게놈/ 킬로그램(vg/kg) 또는 3E14 vg/kg, 역 말단 반복 기반 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR) 약물 제품 역가 분석을 사용하여 정량화됩니다.

Seng Cheng은 "단일 유전자 장애에 대한 유전자 요법은 진화의 형성 단계에 있으며 Duchenne 근이영양증에 대한 연구에서 우리가 본 초기 데이터는 이 요법이 환자의 삶을 변화시킬 가능성을 예시할 수 있습니다"라고 말했습니다. 화이자 희귀 질환 연구 부서의 수석 부사장 겸 최고 과학 책임자."우리는 이러한 초기 데이터를 기반으로 이 치료 방식의 개발을 진행하기를 기대합니다."

예비 안전 결과

예비 안전성 결과에 따르면 PF-06939926과 관련이 있는 것으로 의심되는 가장 흔한 이상 반응은 메스꺼움, 구토, 식욕 감소, 피로 및/또는 발열이며, 이는 6명의 연구 참가자 중 4명이 투약 후 며칠 이내에 보고했습니다.참가자 중 3명은 구역 및 구토 증상을 경구용 항구토제로 관리하였으나 1명은 정맥주사용 항구토제 및 수액 보충으로 2일간 입원하였다.모든 경우에 구토 및 발열 증상은 2~5일 이내에 해결되었고 다른 증상은 1~3주 이내에 해결되었습니다.

예상대로 면역 반응은 모든 참가자에서 발생했으며 효소 결합 면역 흡수 반점(ELISPOT)에서 항체 수준 및 T 세포 반응을 중화하여 측정한 바와 같이 특이성과 크기가 다양했습니다.그러나 6명의 참가자 중 한 명은 급성 신장 손상, 용혈 및 혈소판 수 감소와 관련된 보체 시스템의 활성화와 함께 빠른 항체 반응을 개발했습니다.이 참가자는 즉시 소아 집중 치료실에 입원하여 간헐적 혈액 투석과 2회의 보체 억제제 정맥주사를 받았습니다.11일 만에 퇴원했고 15일 만에 신기능이 정상으로 돌아왔다.투여된 다른 참가자 중 누구도 면역 관련 임상 사건이 없었습니다.그럼에도 불구하고, 원래 연구 설계에 따라 외부 데이터 모니터링 위원회가 승인한 특정 추가 안전성 모니터링이 임상 연구 현장에서 모든 적절한 승인을 얻을 때까지 다른 참가자에게 투여하지 않습니다.

2차 및 탐색적 종점의 예비 결과

투여 2개월 후 이두근의 개방 근육 생검에서 얻은 예비 결과는 1E14 vg/kg에서 PF-06939926을 투여받은 참가자로부터 채취한 평균 38%의 양성 섬유와 69%의 양성 섬유를 가진 검출 가능한 미니-디스트로핀 면역형광 신호를 보여줍니다. PF-06939926을 3E14 vg/kg으로 받은 참가자에게서 가져왔습니다.

건강하거나 "정상" 근육 또는 알려진 질병이 없는 근육의 디스트로핀 농도는 샘플과 개인 간에 크게 다르며 현재 "정상" 범위 또는 임계값을 정의하는 산업 표준이 없습니다.역사적으로 디스트로핀 농도는 Western Blot에 의해 측정되었습니다.그러나 이 방법론의 한계로 인해 화이자는 면역 친화성 질량 분석 단백질 정량화에 대한 내부 전문 지식을 활용하고 넓은 동적 범위와 낮은 변동성으로 디스트로핀 농도를 측정하는 독점 분석법을 개발했습니다.FDA에서 검토한 이 LCMS 분석을 사용하여 디스트로핀의 "정상" 농도는 20개의 소아 샘플에서 수집한 골격근 생검을 기반으로 했습니다. 약 50~150%를 의미합니다.진행중인 1b상 연구에서 6명의 DMD 연구 참가자 모두에 대한 투여 2개월 후 미니 디스트로핀 농도는 300-1800 fmol/mg 단백질 범위 또는 "정상"의 10-60% 범위를 보여주었습니다.미니 디스트로핀의 평균 발현 수준은 1E14 vg/kg에서 PF-06939926을 받은 참가자의 경우 23.6%, 3E14 vg/kg을 받은 참가자의 경우 29.5%였습니다.

기능 평가는 탐색적 평가로 간주되지만, 계획된 연구 참가자의 수가 적고 비뚤림 위험이 있기 때문에 NorthStar 외래 평가(NSAA)의 예비 결과는 최소 1년 이상의 참가자 2명에게만 제공됩니다. 두 사람 모두 1E14 vg/kg에서 PF-06939926을 받았습니다.베이스라인 NSAA 총 점수가 각각 24점 및 25점인 연구 시작 시점에서 7세 및 8세였던 이 참가자는 12개월 시점에서 평균 4.5점 증가를 보였습니다.기준선 자연사 NSAA 점수는 가변적이지만 일반적으로 기준선 연령 및 기능과 관련된 진행 속도와 함께 이러한 참가자와 동일한 연령의 DMD 환자에서 점수는 안정적이거나 감소합니다(UK NSAA/cTAP; Muntoni et al, PLoS ONE , 언론에서).

화이자는 DMD가 있는 남아를 대상으로 진행 중인 이 공개 라벨 연구에서 데이터를 계속 수집함에 따라 글로벌 무작위 위약 대조 3상 연구도 계획 단계에 있습니다.이 연구는 여러 2000리터 생물 반응기를 사용하는 상업적 규모의 제조 공정으로 2020년 상반기에 시작될 것으로 예상됩니다.예상되는 3상 연구는 최적의 용량, 분석, 투여 방법, 병용 약물, 참가자 선택 및 안전성 모니터링에 관한 화이자의 결정을 알리기 위해 진행중인 1b상 연구에서 얻은 교훈을 활용할 예정입니다.

CureDuchenne의 CEO이자 설립자인 Debra Miller는 "신생 유전자 치료 분야는 환자, 과학자, 임상의, 규제 기관 및 지불인 모두가 함께 모여 그들의 경험을 공유해야 하기 때문에 핵심적인 협력을 가지고 있습니다."라고 말했습니다."그 협력이 없었다면 우리가 자랑스럽게 여기는 과학에 대한 지역 사회의 이해를 발전시키지 못했을 것입니다."

PPMD Connect Conference는 가족, 간병인, 의사, 연구원, 업계 파트너 및 DMD와 함께 사는 사람들을 모아 DMD 연구에 대한 최근 연구 및 기회는 물론 DMD 커뮤니티에 영향을 미치는 의료 우선 순위에 대해 논의하는 회의입니다.

PF-06939926 소개

DMD는 근육 세포를 온전하게 유지하는 데 도움이 되는 단백질인 디스트로핀의 부재로 인해 발생합니다.디스트로핀이 없으면 근육 세포가 악화됩니다.PF-06939926은 인간 근육 특이적 프로모터의 제어 하에 인간 디스트로핀 유전자(미니 디스트로핀)의 단축 버전을 보유하는 연구용 재조합 아데노 관련 바이러스 혈청형 9(AAV9) 캡시드입니다.AAV9 캡시드는 근육 조직을 표적으로 할 가능성이 있기 때문에 전달 메커니즘으로 선택되었습니다.화이자는 2018년에 PF-06939926의 단일 정맥내 주입에 대한 1b상 다기관, 공개 라벨, 비무작위, 상승 용량 연구를 시작했습니다. 이 연구의 목표는 이 연구용 유전자 요법의 안전성과 내약성을 평가하는 것입니다.임상 연구의 다른 목적에는 디스트로핀 발현 및 분포 측정과 근력, 품질 및 기능 평가가 포함됩니다.

Duchenne 근이영양증 정보

Duchenne 근이영양증(DMD)은 진행성 근육 퇴화 및 약화를 특징으로 하는 심각한 유전 질환입니다.증상은 일반적으로 3세에서 5세 사이의 유아기에 나타납니다. 이 질병은 주로 남아에게 영향을 미칩니다.근육 약화는 3세부터 시작될 수 있으며 처음에는 엉덩이, 골반 부위, 허벅지 및 어깨의 근육에 영향을 미치고 나중에는 팔, 다리 및 몸통의 골격(자발적) 근육에 영향을 미칩니다.10대 초반에 이르면 환자는 일반적으로 보행 능력을 상실하고 심장과 호흡기 근육도 영향을 받아 궁극적으로 조기 사망에 이르게 됩니다.DMD는 전 세계적으로 가장 흔한 형태의 근이영양증으로 남아 3500~5000명 중 1명꼴로 발생합니다.